本指导原则旨在指导注册申请人对高密度脂蛋白胆固醇测定试剂(盒)注册申报资料的准备及撰写,同时也为技术审评部门审评注册申报资料提供参考。

本指导原则是对高密度脂蛋白胆固醇测定试剂(盒)的一般要求,申请人应依据产品的具体特性确定其中内容是否适用,若不适用,需具体阐述理由及相应的科学依据,并依据产品的具体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。

本指导原则是供申请人和审查人员使用的指导文件,不涉及注册审批等行政事项,亦不作为法规强制执行,如有能够满足法规要求的其他方法,也可以采用,但应提供详细的研究资料和验证资料。应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。

本指导原则是在现行法规、标准体系及当前认知水平下制定的,随着法规、标准体系的不断完善和科学技术的不断发展,本指导原则相关内容也将适时进行调整。

一、适用范围

高密度脂蛋白胆固醇测定试剂(盒)用于体外定量测定人血清或血浆中高密度脂蛋白胆固醇的含量。

本指导原则适用于采用分光光度法原理,利用全自动、半自动生化分析仪或分光光度计,进行高密度脂蛋白胆固醇定量检验所使用的临床化学体外诊断试剂。

依据《体外诊断试剂注册管理办法》(国家食品药品监督管理总局令第5号)、《食品药品监管总局关于印发体外诊断试剂分类子目录的通知》(食药监械管〔2013〕242号),高密度脂蛋白胆固醇测定试剂(盒)管理类别为Ⅱ类,分类代码为6840。

二、注册申报资料要求

(一)综述资料

综述资料主要包括产品预期用途、产品描述、有关生物安全性的说明、研究结果的总结评价以及同类产品上市情况介绍等内容,应符合《体外诊断试剂注册管理办法》和《关于公布体外诊断试剂注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告》(国家食品药品监督管理总局公告2014年第44号)的相关要求。相关描述应至少包含如下内容:

1.产品预期用途:描述产品的预期用途,与预期用途相关的临床适应症背景情况,如临床适应症的发生率、易感人群等,相关的临床或实验室诊断方法等。

与高密度脂蛋白胆固醇测定试剂(盒)预期用途有关的临床背景情况介绍如下:

高密度脂蛋白胆固醇是高密度脂蛋白分子所携的胆固醇,高密度脂蛋白从细胞膜上摄取胆固醇,经卵磷脂胆固醇酰基转移酶催化而成胆固醇酯,然后再将携带的胆固醇酯转移到极低密度脂蛋白和低密度脂蛋白上。高密度脂蛋白胆固醇占人胆固醇总量的20%~30%,它主要是由肝脏合成,由载脂蛋白、磷脂、胆固醇和少量脂肪酸组成。

高密度脂蛋白胆固醇传统意义上被认为是抗动脉硬化的脂蛋白,冠状动脉的保护因子。其水平与动脉管腔狭窄程度,冠心病发率呈显著负相关。其升高能降低冠心病发生的危险,在总胆固醇中高密度脂蛋白胆固醇占的比例越大,患冠心病危险性越小;而降低则是冠心病的先兆。在估计心血管病的危险因素中,高密度脂蛋白胆固醇降低比总胆固醇和甘油三酯升高更有意义。高密度脂蛋白胆固醇增高可见于原发性高脂蛋白血症(家族性高α-脂蛋白血症)。高密度脂蛋白胆固醇降低常见于冠心病、高甘油三酯血症、肝功能损害、急慢性肝炎、肝硬化等。其降低可作为冠心病的危险指标之一。

2.产品描述:包括产品所采用的技术原理,主要原材料的来源及制备方法,主要生产工艺过程及关键控制点,校准品、质控品的制备方法以及校准品溯源和质控品定值情况。

3.有关生物安全性方面的说明:由于体外诊断试剂中的主要原材料可能是由各种动物、病原体、人源的组织和体液等生物材料经处理或添加某些物质制备而成,为保证产品在运输、使用过程中对使用者和环境的安全,研究者应对上述原材料所采用的灭活等试验方法予以说明,并提供相关的证明文件。

4.有关产品主要研究结果的总结和评价。

5.其他:包括同类产品在国内外批准上市的情况。相关产品所采用的技术方法及临床应用情况,申请注册产品与国内外同类产品的异同等。

(二)主要原材料研究资料(如需提供)

主要原材料的选择、制备、质量标准及实验验证研究资料;质控品、校准品的原料选择、制备、定值过程及试验资料;校准品的溯源性文件,包括具体溯源链、实验方法、数据及统计分析等详细资料。

(三)主要生产工艺及反应体系的研究资料(如需提供)

1.主要生产工艺介绍,可以图表方式表示;简要说明主要生产工艺中每个生产步骤需满足的条件及关键质控环节;

2.反应原理介绍;

3.确定反应所需物质用量(校准品、样本等)的研究资料;

4.确定反应最适条件研究;

5.其他:如基质效应、样本稀释倍数等。

(四)分析性能评估资料

分析性能评估资料是对产品研制过程的总结,应提交在产品研制阶段对试剂盒进行的所有性能验证的研究资料,包括具体研究方法、试验数据、统计方法等详细资料。

性能评估应至少包括准确度、精密度、线性范围、分析特异性(抗干扰能力)、其他影响检测的因素等。

1.准确度

企业可按照实际情况采用下列方法对测量准确度进行评价。

(1)相对偏差

用可用于评价常规方法的参考物质或有证参考物质对试剂(盒)进行测试,计算相对偏差。

若有国家标准品、参考品发布,则优先采用国家标准品、参考品进行测试的偏差结果。

(2)方法学比对

可采用普遍认为质量较好的已上市同类试剂作为参比方法,与拟申报试剂同时检测一批临床样本,从测定结果间的差异了解拟申报试剂与参比方法间的偏倚。如偏倚很小或在允许的误差范围内,说明两检测系统对病人标本测定结果基本相符,拟申报试剂与参比方法对同一份临床样本的医学解释不会产生差异结果。

在实施方法学比对前,应分别对拟申报试剂和参比试剂进行初步评估,只有在确认两者都分别符合各自相关的质量标准后方可进行比对试验。方法学比对时应注意质量控制、样本类型、浓度分布范围并对结果进行合理的统计学分析。

(3)回收试验

在人源样品中加入一定体积标准溶液(标准溶液体积和人源样品体积比应不会产生基质的变化,加入标准溶液后样品总浓度必须在试剂检测线性范围内)或纯品,进行检测并计算回收率。

2.空白吸光度

用空白样品(纯水、生理盐水或零校准液)在37℃、测试主波长、25px光径条件下,测试试剂(盒),测试所得吸光度即为试剂空白吸光度测定值。

3.批内重复性

测量精密度的评估应包括至少两个浓度水平的样本进行,建议采用浓度为(0.80±0.20)mmol/L和(1.50±0.50)mmol/L的样本,两个浓度都应在试剂的测量范围内,且有一定的临床意义,通常选用该检测指标的正常参考值附近样本和病理高值样本。

4.线性范围

建立试剂线性范围所用的样本基质应尽可能与临床实际检测的样本相似,理想的样本为分析物浓度达到预期测定上限的混合人血清,制备低浓度样本时应充分考虑稀释对样本基质的影响。超出线性范围的样本如需稀释后测定,应作相关研究,明确稀释液类型及最大可稀释倍数,研究过程应注意基质效应影响,必要时应提供基质效应研究有关的资料。

5.分析灵敏度

用已知浓度在1.00mmol/L~2.00mmol/L的样本测试试剂(盒),记录在试剂(盒)规定参数下的吸光度差值。

6.批间差

用(1.50±0.50)mmol/L的样本测试3个不同批号的试剂(盒),每个批号测试3次,分别计算每批3次测定的均值,计算相对偏差。

7.干扰试验

对样本中常见的干扰物质进行检测,如胆红素、血红蛋白、甘油三酯等。方法为对模拟添加样本分别进行验证,样本量选择应体现一定的统计学意义,说明样本的制备方法及干扰实验的评价标准,确定可接受的干扰物质极限浓度。

8.校准品溯源及质控品赋值(如适用)

应参照GB/T 21415—2008《体外诊断医疗器械 生物样品中量的测量 校准品和控制物质赋值的计量学溯源性》的要求溯源至国家或国际标准物质,并提供校准品溯源性说明及质控品赋值说明。提供企业(工作)校准品及试剂盒配套校准品定值及不确定度计算记录,提供质控品赋值及其靶值范围确定的记录。

9.其他需注意问题

对于适用多个机型的产品,应提供产品说明书【适用仪器】项中所列的所有型号仪器的性能评估资料。

如有多个包装规格,需要对不同包装规格之间的差异进行分析或验证,如不同包装规格产品间存在性能差异,需要提交采用每个包装规格产品的分析性能评估。如不同包装规格之间不存在性能差异,需要提交包装规格之间不存在性能差异的详细说明,具体说明不同包装规格之间的差别及可能产生的影响。

试剂(盒)的测试样本类型如包括血清和血浆样本,则应对二者进行相关性研究以确认二者检测结果是否完全一致或存在某种相关性(如系数关系)。对于血浆样本,企业应对不同的抗凝剂进行研究以确认最适的抗凝条件以及是否会干扰检测结果。

如试剂盒带有校准品、质控品,性能评估时应将试剂和校准品、质控品作为一个整体进行评价,评估整个系统的性能是否符合要求。

(五)参考区间确定资料

应提交建立参考区间所采用样本来源及详细的试验资料。应明确参考人群的筛选标准,研究各组(如性别、年龄等)例数应符合统计学要求。

若引用针对中国人群参考值范围研究的相关文献,应明确说明出处,并进行验证。参考值研究结果应在说明书【参考区间】项中进行相应说明。

(六)稳定性研究资料

稳定性研究主要包括效期稳定性、开封稳定性、复溶稳定性(冻干粉)、运输稳定性等,企业可根据实际需要选择合理的稳定性研究方案。稳定性研究资料应包括研究方法的确定依据、具体方法及过程。稳定性研究,应提供至少3批样品在实际储存条件下保存至成品有效期后的研究资料。


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3 高密度脂蛋白胆固醇测定试剂(盒)注册技术审查指导原则(征求意见稿).docx